Binding Kinetics, Bias, Receptor Internalization and Effects on Insulin Secretion in vitro and in vivo of a Novel GLP-1R/GIPR Dual Agonist, HISHS-2001.
新型 GLP-1R/GIPR 雙重激動劑 HISHS-2001 的結合動力學、偏倚、受體內化及其對胰島素分泌的 in vitro 和 in vivo 影響。 bioRxiv 2025-01-27

近年來，胰高血糖素類似物成為增強胰島素分泌及促進2型糖尿病（T2D）患者減重的有效策略。HISHS-2001是一種新型分子，能同時結合GLP-1和GIP受體，促進胰島素分泌。研究顯示，HISHS-2001在提高胰島素水平、降低體重及HbA1c方面，效果與已批准的藥物tirzepatide相當，但所需劑量顯著較低。這使得HISHS-2001成為一種有前景的雙重受體激動劑，適合用於T2D治療。 PubMed DOI

Rational design of dual-agonist peptides targeting GLP-1 and NPY2 receptors for regulating glucose homeostasis and body weight with minimal nausea and emesis.
針對 GLP-1 和 NPY2 受體的雙激動劑肽的合理設計，以調節葡萄糖穩態和體重，並最小化噁心和嘔吐。 Eur J Med Chem 2025-02-01

這項研究針對2型糖尿病和肥胖症，探討同時針對GLP-1R和NPY2R的雙重激動劑。研究人員結合PYY3-36和GLP-1，旨在有效管理血糖並促進減重，同時減少腸胃道副作用。結果顯示，牛蛙GLP-1類似物（bGLP-1）與PYY3-36的組合副作用較少，成為開發雙重激動劑的首選。新型肽bGLP/PYY-19在減少嘔吐和體重方面表現優於現有療法，顯示出其作為糖調節治療的潛力。 PubMed DOI

Exendin-4 imaging based on gastrointestinal GLP-1R targets for IBD diagnosis and efficacy assessment.
基於腸道 GLP-1R 目標的 Exendin-4 成像在 IBD 診斷和療效評估中的應用。 Eur J Nucl Med Mol Imaging 2025-04-03

這項研究探討了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）及其受體（GLP-1R）在炎症性腸病（IBD）中的角色，並運用分子影像技術。研究發現GLP-1R主要在近端十二指腸表達，且在DSS誘導後結腸的攝取量增加，與上皮損傷程度相關。使用GLP-1R激動劑利拉魯肽後，攝取量減少。研究強調分子影像在追蹤GLP-1R變化的潛力，並指出布倫納腺在觀察GLP-1R表達中的重要性，有助於理解GLP-1R/GLP-1RA軸在腸道疾病中的作用。 PubMed DOI

Exploration of individual beta cell function over time in vivo: effects of hyperglycemia and glucagon-like peptide-1 receptor (GLP1R) agonism.
個別β細胞功能隨時間之體內變化探討：高血糖與GLP1R受體促效劑的影響 bioRxiv 2025-04-16

研究團隊開發新技術，能在小鼠眼房追蹤單一胰島β細胞的鈣訊號。正常時，β細胞網絡（含領導者與樞紐細胞）至少可穩定一週。糖尿病模型下，細胞連結和樞紐細胞減少，但領導者細胞仍在。用GLP1R促效劑Exendin-4治療後，胰島功能和樞紐細胞數量迅速恢復，效果比體外更明顯。這證明incretins能快速改善β細胞網絡功能，新方法也能長期追蹤單一細胞。 PubMed DOI

GIPR-Ab/GLP-1 peptide-antibody conjugate requires brain GIPR and GLP-1R for additive weight loss in obese mice.
GIPR-Ab/GLP-1胜肽-抗體複合物在肥胖小鼠中需依賴腦部GIPR與GLP-1R以達到加乘性體重減輕效果 Nat Metab 2025-04-29

研究發現，肥胖小鼠要靠GIPR和GLP-1R這兩個大腦受體同時存在，新的雙重作用藥物才能發揮最大減重效果。如果只阻斷大腦GIPR，GLP-1R促效劑的減重效果會更好，但GIPR缺失時這效果就沒了。這類藥物也會影響脂肪、肝臟基因表現，並活化大腦食慾區域，所以兩個受體都很重要。 PubMed DOI

Design of potent and proteolytically stable double biaryl-stapled GLP-1R/GIPR peptide dual agonists.
高效且具蛋白酶穩定性的雙雙芳基環扣 GLP-1R/GIPR 雙重受體肽類激動劑之設計 Bioorg Med Chem 2025-05-01

研究團隊利用雙重雙芳基固定和α-甲基化技術，開發出更穩定的GLP-1R/GIPR雙重促效劑胜肽。這些新胜肽不易被分解，抗糖尿病效果甚至優於現有藥物，且有機會做成口服藥，為第二型糖尿病和肥胖治療帶來新希望。 PubMed DOI

Discovery and optimization of novel indolecarboxylic acid derivative as potent glucagon-like peptide‑1 receptor agonists.
新型 indolecarboxylic acid 衍生物作為高效 glucagon-like peptide-1 receptor 激動劑的發現與優化 Mol Divers 2025-05-14

研究團隊針對danuglipron分子進行修飾，開發出21種新衍生物，成功降低對hERG通道的抑制，同時保有GLP-1R活化效果。優化後的YK-11化合物，GLP-1R活化力強，且對hERG抑制性低，分子結構也與原本藥物相似。這成果為GLP-1R藥物開發帶來新契機。 PubMed DOI

Discovery of novel and selective GPR17 antagonists as pharmacological tools for developing new therapeutic strategies in diabetes and obesity.
新型且具選擇性的 GPR17 拮抗劑之發現：作為發展糖尿病與肥胖新療法的藥理工具 Eur J Med Chem 2025-06-03

**重點整理：** 研究人員透過高通量篩選，找到了兩種新的選擇性GPR17拮抗劑（化合物978和527）。這兩種化合物可以阻斷GPR17訊號傳導，且不會影響相關的受體，同時能促進腸道細胞分泌GLP-1。這顯示它們有潛力成為治療糖尿病和肥胖症的藥物候選者。 PubMed DOI

Biased agonism of GLP-1R and GIPR enhances glucose lowering and weight loss, with dual GLP-1R/GIPR biased agonism yielding greater efficacy.
GLP-1R 與 GIPR 偏向性致效劑可增強降血糖與減重效果，雙重 GLP-1R/GIPR 偏向性致效劑具有更高療效。 Cell Rep Med 2025-06-03

這項研究發現，選擇性活化 GLP-1R 和 GIPR 受體，不論是用兩種藥物還是雙重作用藥物（如 CT-859），都能更有效控制血糖、減少食慾並幫助減重。這表示未來用這類偏向性藥物，有機會成為治療糖尿病和肥胖的新選擇。 PubMed DOI

Design, synthesis, and biological evaluation of long-acting glucagon-like peptide-1 (GLP-1) conjugates modified with dual fatty acids and a proline-alanine-serine (PAS) polypeptide.
長效型胰高血糖素樣胜肽-1（GLP-1）結合物之設計、合成與生物活性評估：雙脂肪酸與脯胺酸-丙胺酸-絲胺酸（PAS）多肽修飾 Bioorg Med Chem 2025-06-11

研究團隊開發新型GLP-1類似物，透過加上親水性PAS序列和雙重脂肪酸修飾，提升穩定性、溶解度和療效。15種化合物中，有幾種活性比semaglutide更好。小鼠實驗顯示，部分類似物降血糖和減重效果與semaglutide相當，其中D1在溶解度和受體結合力上更優。這種設計也有望應用在其他胜肽藥物上。 PubMed DOI

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