Binding Kinetics, Bias, Receptor Internalization and Effects on Insulin Secretion in vitro and in vivo of a Novel GLP-1R/GIPR Dual Agonist, HISHS-2001.
新型 GLP-1R/GIPR 雙重激動劑 HISHS-2001 的結合動力學、偏倚、受體內化及其對胰島素分泌的 in vitro 和 in vivo 影響。 bioRxiv 2025-01-27

近年來，胰高血糖素類似物成為增強胰島素分泌及促進2型糖尿病（T2D）患者減重的有效策略。HISHS-2001是一種新型分子，能同時結合GLP-1和GIP受體，促進胰島素分泌。研究顯示，HISHS-2001在提高胰島素水平、降低體重及HbA1c方面，效果與已批准的藥物tirzepatide相當，但所需劑量顯著較低。這使得HISHS-2001成為一種有前景的雙重受體激動劑，適合用於T2D治療。 PubMed DOI

Development of a long-acting unbiased GIP receptor agonist for studies of GIP's role in bone metabolism.
開發一種長效無偏的 GIP 受體激動劑，以研究 GIP 在骨代謝中的作用。 Biochem Pharmacol 2025-03-25

這項研究專注於開發長效類似物，針對胰高血糖素依賴性胰島素促進多肽（GIP），探討其對老鼠骨重塑的影響。研究人員透過改良GIP分子，測試其在人體及老鼠GIP受體上的效能。結果顯示，五種化合物皆維持原生GIP的效能，但只有化合物3成功誘導內化，並在體內研究中顯示出9.1小時的半衰期，能有效降低血漿中的C端膠原肽水平，顯示其對骨重塑的潛在影響。化合物3是未來研究GIP在治療骨相關疾病的有希望工具。 PubMed DOI

A GLP-1 analogue optimized for cAMP-biased signaling improves weight loss in obese mice.
一種優化cAMP偏向信號的GLP-1類似物改善肥胖小鼠的減重效果。 Mol Metab 2025-03-29

這項研究強調偏向性激動劑在開發GLP-1受體激動劑治療肥胖的重要性。傳統方法著重於G蛋白信號，但研究發現，部分偏向性激動劑可能在臨床前模型中帶來更顯著的體重減輕。研究顯示，cAMP信號與β-arrestin招募的組合能更好預測肥胖小鼠的體重減輕效果。此外，持續釋放的GLP-1類似物NNC5840在小鼠中顯示出更大的體重減輕，儘管其體內效能較低。研究建議未來藥物開發應考慮受體信號的全面性，但也承認目前對偏向性激動劑的結構影響仍有不確定性。 PubMed DOI

Structural and dynamic features of cagrilintide binding to calcitonin and amylin receptors.
cagrilintide 與降鈣素及胰淀粉酶受體結合的結構與動態特徵。 Nat Commun 2025-04-09

肥胖是一種日益嚴重的慢性代謝疾病，與多種併發症有關。雖然基於促胰島素的療法已有進展，但仍需其他作用機制的藥物。cagrilintide是一種長效的胰島素和降鈣素受體激動劑，早期臨床試驗顯示其潛力。最近研究揭示了cagrilintide與胰島素受體及降鈣素受體的結合結構，顯示其結合方式類似胰島素，但在降鈣素受體的構象變化上獨特，這可能影響其臨床效果。 PubMed DOI

Discovery and Evaluation of DA-302168S as an Efficacious Oral Small-Molecule Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist.
DA-302168S 作為有效口服小分子 Glucagon-Like Peptide-1 受體促效劑的發現與評估 J Med Chem 2025-04-21

Compound 29（DA-302168S）是一種新型口服GLP-1受體促效劑，主要用來治療第二型糖尿病和肥胖症。前臨床研究顯示它效果好又安全，藥效能維持一天一次服用。目前已完成第一期臨床試驗，正進行第二期，有望成為未來的新選擇。 PubMed DOI

Design and Biosynthesis of Ornithine 8-Containing Semaglutide Variants with a Click Chemistry-Modifiable Position 26.
含有Ornithine 8且第26位可進行Click Chemistry修飾的Semaglutide變異體之設計與生物合成 ACS Synth Biol 2025-04-30

這項研究開發出一套新方法，能快速製造和篩選大量不同的semaglutide變異體。透過結合先進胜肽合成和遺傳密碼擴展技術，能在特定位置加入非標準胺基酸，提升藥物穩定性並減少副作用，為更安全有效的GLP-1藥物開發帶來新契機。 PubMed DOI

HG043, a potent thienopyrimidine GPR119 agonist, demonstrates enhanced anti-diabetic and anti-obesity effects in preclinical models.
HG043，一種強效 thienopyrimidine 類 GPR119 激動劑，在臨床前模型中展現增強的抗糖尿病與抗肥胖效果 Biomed Pharmacother 2025-04-30

HG043 是新一代 GPR119 激動劑，動物實驗顯示比現有藥物更有效控制血糖和體重，能促進胰島素分泌，與現有糖尿病藥物合併使用效果也不錯。未來有望成為治療第二型糖尿病合併肥胖的新選擇。 PubMed DOI

Design of potent and proteolytically stable double biaryl-stapled GLP-1R/GIPR peptide dual agonists.
高效且具蛋白酶穩定性的雙雙芳基環扣 GLP-1R/GIPR 雙重受體肽類激動劑之設計 Bioorg Med Chem 2025-05-01

研究團隊利用雙重雙芳基固定和α-甲基化技術，開發出更穩定的GLP-1R/GIPR雙重促效劑胜肽。這些新胜肽不易被分解，抗糖尿病效果甚至優於現有藥物，且有機會做成口服藥，為第二型糖尿病和肥胖治療帶來新希望。 PubMed DOI

Discovery of novel and selective GPR17 antagonists as pharmacological tools for developing new therapeutic strategies in diabetes and obesity.
新型且具選擇性的 GPR17 拮抗劑之發現：作為發展糖尿病與肥胖新療法的藥理工具 Eur J Med Chem 2025-06-03

**重點整理：** 研究人員透過高通量篩選，找到了兩種新的選擇性GPR17拮抗劑（化合物978和527）。這兩種化合物可以阻斷GPR17訊號傳導，且不會影響相關的受體，同時能促進腸道細胞分泌GLP-1。這顯示它們有潛力成為治療糖尿病和肥胖症的藥物候選者。 PubMed DOI

Design, synthesis, and biological evaluation of long-acting glucagon-like peptide-1 (GLP-1) conjugates modified with dual fatty acids and a proline-alanine-serine (PAS) polypeptide.
長效型胰高血糖素樣胜肽-1（GLP-1）結合物之設計、合成與生物活性評估：雙脂肪酸與脯胺酸-丙胺酸-絲胺酸（PAS）多肽修飾 Bioorg Med Chem 2025-06-11

研究團隊開發新型GLP-1類似物，透過加上親水性PAS序列和雙重脂肪酸修飾，提升穩定性、溶解度和療效。15種化合物中，有幾種活性比semaglutide更好。小鼠實驗顯示，部分類似物降血糖和減重效果與semaglutide相當，其中D1在溶解度和受體結合力上更優。這種設計也有望應用在其他胜肽藥物上。 PubMed DOI

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