針對G蛋白偶聯受體（GPCRs）開發新療法對藥物發現非常重要，因為這些受體在生理過程中扮演關鍵角色。雖然已有許多針對GPCRs的藥物，但仍缺乏選擇性調節劑，這顯示出新療法的潛力。我們推出了GPCRSPACE，這是一個專為GPCR設計的可購買化學庫，利用G蛋白偶聯受體大型語言模型（GPCR LLM）創建。這種創新方法減少了假陰性，簡化了負樣本標記，並提升了GPCR互動分子的識別與篩選，成為GPCR藥物發現的重要資產。 PubMed DOI

本研究針對 GLP-1 受體進行虛擬篩選，從 695,133 種化合物中找出潛在的變構調節劑，最終篩選出 26,325 種化合物。結果顯示十個最佳候選化合物的 XP 分數介於 -9.6 到 -7.6，並發現 58 個額外的命中化合物，這些化合物包括多種抗糖尿病和抗肥胖的天然產品。研究強調了肽模擬物、內酰胺、香豆素和磺胺類的共同結構特徵，顯示出良好的生物利用度和毒性特徵。 PubMed DOI

G蛋白偶聯受體（GPCRs）是重要的膜蛋白，幫助細胞感知外部信號，對新陳代謝和生理調節至關重要。本文重點介紹六種GPCR，包括GPR40、GPR120、GLP-1R及三種β-腎上腺素受體（ADRB1、ADRB2、ADRB3）。特別是GLP-1R在新陳代謝中扮演重要角色，而其他受體在碳代謝和能量平衡上也逐漸受到重視。文章探討了這些受體的生理功能、藥理學進展及其信號傳遞機制的複雜性，並分析了針對代謝疾病的GPCR療法所面臨的挑戰及未來方向。 PubMed DOI

這項研究聚焦於胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R），這是一種G蛋白偶聯受體，當被GLP-1激素激活時，會透過產生環腺苷單磷酸（cAMP）來進行信號傳遞。研究人員開發了延長信號持續時間的GLP-1類似物，特別是透過在第18位替換為(S,S)-trans-2-氨基環戊酸（ACPC）。這樣的修改增強了信號持續性，並且仍能促進受體內吞作用。研究還顯示，肽與受體結合時結構和動態的變化，對信號傳遞結果有影響，提供了對受體激活機制的深入了解。 PubMed DOI

B類G蛋白偶聯受體（GPCRs）由15種肽類荷爾蒙受體組成，對生理功能和疾病有重要影響。近年來，針對這些受體的創新療法已獲批准，用於治療偏頭痛、糖尿病和肥胖等疾病，許多為首創療法。這些藥物多為激動劑類似物，旨在增強受體活化或穩定性。不同的治療性配體序列和結構導致不同的信號傳遞特徵，理解這些特徵有助於提高療效並減少副作用。本文綜述了B類GPCR藥物的配體偏向性及其藥理特徵的應用策略。 PubMed DOI

胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R）是調節血糖的重要G蛋白偶聯受體。近期研究利用低溫電子顯微鏡和X射線晶體學，揭示了GLP-1R如何被天然荷爾蒙及藥物如semaglutide和tirzepatide激活，這些藥物對2型糖尿病和肥胖症治療效果顯著。研究顯示受體結構的變化促進激活及信號傳遞，未來應探索新的相互作用、信號偏向性及個性化治療方法，以推進GLP-1R靶向療法的發展。 PubMed DOI

這項研究開發了mwSuMD分子動力學方法，能在不額外加能量下，模擬GPCRs從配體結合、受體活化到G蛋白釋放GDP的全過程。這突破了傳統模擬的限制，讓我們更深入了解GPCRs的功能與藥物作用機制。 PubMed DOI

研究人員用NMR技術解析非晶態GLP-1R促效劑的原子結構，發現穩定結構的關鍵分子構型和作用力。羧酸質子雖有強氫鍵，卻沒形成二聚體，兩種benzodioxole環的取向也有助穩定。加水後，羧酸基更穩定，為未來非晶藥物設計帶來新方向。 PubMed DOI

研究團隊開發出首款能同時活化GLP-1R、GIPR、GcgR和Y2R四種關鍵代謝受體的胜肽藥物，這些受體結構差異大，但新藥在四者上都很有效。藥物還能進行化學修飾，提升效果。研究顯示，這些胜肽可促進有益訊號、減少副作用，為代謝疾病治療帶來新希望。 PubMed DOI

這項研究發現，C端尾部的磷酸化對GLP-1R和GIPR等部分class B1 GPCRs招募β-arrestin很重要，但GCGR則不需要磷酸化就能結合β-arrestin。也就是說，磷酸化會依不同受體來調控GPCR和β-arrestin的互動，造成下游訊號傳遞的差異。 PubMed DOI