Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy.
胰高血糖素樣肽-1 受體：機制及治療進展。 Signal Transduct Target Ther 2024-09-17

胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 受體 (GLP-1R) 是 G 蛋白偶聯受體家族的重要成員，主要在人體各種細胞上表現，與調節血糖及脂質代謝有關。近期，GLP-1 藥物因其創新療法受到關注。本文回顧了 GLP-1 藥物的發展，探討其在神經保護、抗感染、減少炎症及心血管增強等方面的潛在用途，並評估其在多種疾病如肥胖、心血管病及神經退行性疾病的療效，顯示出未來治療的良好前景。 PubMed DOI

Arrestin-independent internalization of the GLP-1 receptor is facilitated by a GRK, clathrin, and caveolae-dependent mechanism.
GLP-1 受體的 Arrestin 獨立內化是由 GRK、clathrin 和 caveolae 依賴的機制促進的。 FEBS J 2025-01-05

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）對胰島素分泌和體重調節非常重要，因此成為治療2型糖尿病和肥胖的關鍵目標。本研究探討GLP-1R的內吞途徑，發現其內吞過程不依賴arrestin，而是依賴Gs和Gi/o的活化及G蛋白偶聯受體激酶的磷酸化。GLP-1R在HEK293細胞中透過不同的clathrin和caveolae途徑進行內吞。這些發現有助於未來針對GLP-1R的治療方法開發，對抗2型糖尿病及相關疾病。 PubMed DOI

Design, Structure-Activity Relationships, and Computational Modeling Studies of a Series of α-Helix Biased, Ultra-Short Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists.
α-螺旋偏向的超短型胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的設計、結構-活性關係及計算模型研究。 Molecules 2025-01-11

這項研究系統性分析了來自超短GLP-1肽的GLP-1R激動劑，特別是H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Bip-Bip-NH2。研究指出，透過α-甲基化的策略，這種肽的GLP-1R激動劑活性提升了1000倍，並增強了其α-螺旋結構。結果也得到了全長GLP-1類似物和N端片段的共結構支持。此外，研究還開發了一個定量結構-活性關係（QSAR）模型，以進一步分析和優化GLP-1R激動劑的設計。 PubMed DOI

Effect of Lipidation on the Structure, Oligomerization, and Aggregation of Glucagon-like Peptide 1.
脂質化對胰高血糖素樣肽1的結構、聚合及聚集的影響。 Bioconjug Chem 2025-01-22

脂質化的類胰高血糖素肽-1 (GLP-1) 類似物如semaglutide和liraglutide，正成為治療2型糖尿病和肥胖的長效療法。本研究探討了五種脂質化GLP-1類似物的溶解度、結構、聚合化及穩定性，發現脂質化對溶解度有負面影響，但增加了α-螺旋含量。脂質化類似物形成更大且穩定的聚合物，聚集行為多樣且不符合傳統模型。這些結果對開發有效的長效治療藥物具有重要意義。 PubMed DOI

G Protein-Coupled Receptor 17 Inhibits Glucagon-like Peptide-1 Secretion via a Gi/o-Dependent Mechanism in Enteroendocrine Cells.
G 蛋白偶聯受體 17 透過 Gi/o 依賴機制抑制腸內分泌細胞中的胰高血糖素樣肽-1 分泌。 Biomolecules 2025-01-25

腸道肽類如GLP-1在代謝平衡中扮演重要角色，對糖尿病和肥胖症的治療至關重要。研究發現GPR17在腸道內分泌細胞中影響GLP-1的分泌，但其具體信號傳導途徑尚不明。研究人員在小鼠EEC細胞中表達人類GPR17的長異構體，發現其活性會抑制GLP-1的分泌，且使用GPR17激動劑MDL29,951後，分泌進一步減少。這些結果顯示GPR17對GLP-1的調控主要依賴Gi/o信號，並提出針對GPR17的治療策略以增強GLP-1分泌的可能性。 PubMed DOI

A New Protractor Potentiates Glucagon-Like Peptide 1 with Slow-Release Depot and Long-Term Action.
一種新型的測角器增強了胰高血糖素樣肽1的緩釋儲存和長期作用。 J Med Chem 2025-03-21

生物活性肽在治療上潛力巨大，但常因代謝不穩定和快速清除而受限。為了解決這個問題，我們研究了考馬斯亮藍（CBB）作為延長劑，專注於胰高血糖素樣肽1（GLP-1）。我們開發了多種CBB連接器和GLP-1類似物，其中Coomatide 13在體外表現優異，能有效維持小鼠的血糖水平。研究顯示，CBB能緊密結合白蛋白並與其他蛋白質互動，延長肽在體內的存在時間。這表明，與多種蛋白質的互動可能進一步增強肽的延長效果。 PubMed DOI

A GLP-1 analogue optimized for cAMP-biased signaling improves weight loss in obese mice.
一種優化cAMP偏向信號的GLP-1類似物改善肥胖小鼠的減重效果。 Mol Metab 2025-03-29

這項研究強調偏向性激動劑在開發GLP-1受體激動劑治療肥胖的重要性。傳統方法著重於G蛋白信號，但研究發現，部分偏向性激動劑可能在臨床前模型中帶來更顯著的體重減輕。研究顯示，cAMP信號與β-arrestin招募的組合能更好預測肥胖小鼠的體重減輕效果。此外，持續釋放的GLP-1類似物NNC5840在小鼠中顯示出更大的體重減輕，儘管其體內效能較低。研究建議未來藥物開發應考慮受體信號的全面性，但也承認目前對偏向性激動劑的結構影響仍有不確定性。 PubMed DOI

The C-terminal regions of the GLP-1 and GIP receptors are not the key determinants of their differential arrestin recruitment but modulate the rate of receptor endocytosis.
GLP-1 和 GIP 受體的 C 端區域並不是其差異性 arrestin 招募的關鍵決定因素，但會調節受體內吞作用的速率。 Front Pharmacol 2025-04-09

本研究探討胰高血糖素樣肽-1（GLP-1R）和葡萄糖依賴性胰島素促進多肽（GIPR）在信號傳導中的差異，特別是它們C端區域對內吞作用的影響。雖然替換C端尾部對G蛋白和arrestin的招募影響不大，但GIPR的內吞速率明顯慢於GLP-1R。當GIPR的C端尾部被GLP-1R的C端尾部替換時，內吞速率顯著提升，顯示C端區域在調節受體內吞方面有一定作用。這些結果有助於理解第二型糖尿病中腸促胰島素效應的減弱原因。 PubMed DOI

Structural pharmacology and mechanisms of GLP-1R signaling.
GLP-1R 信號傳導的結構藥理學與機制。 Trends Pharmacol Sci 2025-04-12

胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R）是調節血糖的重要G蛋白偶聯受體。近期研究利用低溫電子顯微鏡和X射線晶體學，揭示了GLP-1R如何被天然荷爾蒙及藥物如semaglutide和tirzepatide激活，這些藥物對2型糖尿病和肥胖症治療效果顯著。研究顯示受體結構的變化促進激活及信號傳遞，未來應探索新的相互作用、信號偏向性及個性化治療方法，以推進GLP-1R靶向療法的發展。 PubMed DOI

Design, synthesis, and biological evaluation of long-acting glucagon-like peptide-1 (GLP-1) conjugates modified with dual fatty acids and a proline-alanine-serine (PAS) polypeptide.
長效型胰高血糖素樣胜肽-1（GLP-1）結合物之設計、合成與生物活性評估：雙脂肪酸與脯胺酸-丙胺酸-絲胺酸（PAS）多肽修飾 Bioorg Med Chem 2025-06-11

研究團隊開發新型GLP-1類似物，透過加上親水性PAS序列和雙重脂肪酸修飾，提升穩定性、溶解度和療效。15種化合物中，有幾種活性比semaglutide更好。小鼠實驗顯示，部分類似物降血糖和減重效果與semaglutide相當，其中D1在溶解度和受體結合力上更優。這種設計也有望應用在其他胜肽藥物上。 PubMed DOI

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