Discovery of Selenium-Containing Derivatives as Potent and Orally Bioavailable GLP-1R Agonists.
發現含硒衍生物作為強效且口服生物利用度高的 GLP-1R 激動劑。 J Med Chem 2025-01-17

這項研究專注於開發新的含硒化合物，作為口服生物可用的GLP-1受體激動劑，目的是治療2型糖尿病和肥胖。研究中，基於danuglipron骨架設計的化合物21表現良好，具備口服生物可用性，能有效刺激cAMP的累積，顯示出完全的激動效能。在基因敲入小鼠實驗中，化合物21成功降低血糖並減少食物攝取，且作用持續時間比danuglipron更長。亞急性毒性研究中未見顯著不良反應，顯示含硒化合物，特別是化合物21，對於治療2型糖尿病和肥胖具有潛力。 PubMed DOI

Discovery of 1,4-Disubstituted Cyclohexene Analogues as Selective GPR119 Agonists for the Treatment of Type 2 Diabetes.
1,4-取代環己烯類似物作為選擇性 GPR119 激動劑治療 2 型糖尿病的發現。 J Med Chem 2025-01-24

GPR119 是治療第二型糖尿病和肥胖的潛力目標，因為它能促進調節血糖的荷爾蒙分泌。研究人員設計了一種新型 GPR119 激動劑化合物 21b，顯示出強效活化（EC50 = 3.8 nM），並在口服葡萄糖耐受測試中降低血糖17%。與 DPP-4 抑制劑 sitagliptin 相比，21b 在小鼠模型中降血糖效果更佳，且在肥胖雌性大鼠中顯著減重，效果類似 metformin。這些結果顯示 21b 可能成為治療第二型糖尿病和肥胖的可行選擇。 PubMed DOI

Binding Kinetics, Bias, Receptor Internalization and Effects on Insulin Secretion in vitro and in vivo of a Novel GLP-1R/GIPR Dual Agonist, HISHS-2001.
新型 GLP-1R/GIPR 雙重激動劑 HISHS-2001 的結合動力學、偏倚、受體內化及其對胰島素分泌的 in vitro 和 in vivo 影響。 bioRxiv 2025-01-27

近年來，胰高血糖素類似物成為增強胰島素分泌及促進2型糖尿病（T2D）患者減重的有效策略。HISHS-2001是一種新型分子，能同時結合GLP-1和GIP受體，促進胰島素分泌。研究顯示，HISHS-2001在提高胰島素水平、降低體重及HbA1c方面，效果與已批准的藥物tirzepatide相當，但所需劑量顯著較低。這使得HISHS-2001成為一種有前景的雙重受體激動劑，適合用於T2D治療。 PubMed DOI

Rational design of dual-agonist peptides targeting GLP-1 and NPY2 receptors for regulating glucose homeostasis and body weight with minimal nausea and emesis.
針對 GLP-1 和 NPY2 受體的雙激動劑肽的合理設計，以調節葡萄糖穩態和體重，並最小化噁心和嘔吐。 Eur J Med Chem 2025-02-01

這項研究針對2型糖尿病和肥胖症，探討同時針對GLP-1R和NPY2R的雙重激動劑。研究人員結合PYY3-36和GLP-1，旨在有效管理血糖並促進減重，同時減少腸胃道副作用。結果顯示，牛蛙GLP-1類似物（bGLP-1）與PYY3-36的組合副作用較少，成為開發雙重激動劑的首選。新型肽bGLP/PYY-19在減少嘔吐和體重方面表現優於現有療法，顯示出其作為糖調節治療的潛力。 PubMed DOI

Danuglipron Ameliorates Pressure Overload-Induced Cardiac Remodelling Through the AMPK Pathway.
Danuglipron 改善壓力負荷引起的心臟重塑，透過 AMPK 通路。 J Cell Mol Med 2025-03-12

心臟重塑常因心血管疾病引發，對臨床治療造成挑戰。本研究探討新型口服GLP-1受體激動劑Danuglipron（PF）對壓力過載引起的心臟肥大和纖維化的影響。實驗顯示，PF治療能顯著改善小鼠的心臟功能和病理變化，機制是透過激活AMPK和提升HSP70水平來減少細胞凋亡及增強自噬。特別的是，PF的心臟保護效果在AMPKα2基因剔除的小鼠中消失，顯示其在心臟保護中的新角色，並暗示在治療心臟重塑方面的潛力。 PubMed DOI

Discovery of potent free fatty acid receptor 1 full agonists with a novel scaffold bearing conjugated double bond linker.
具有新穎骨架和共軛雙鍵連接的強效游離脂肪酸受體1全激動劑的發現。 Bioorg Med Chem 2025-03-26

GPR40 完全激動劑能有效降低血糖，透過增強胰島素分泌，並降低低血糖風險。此外，它們還能促進腸促胰素如 GLP-1 的釋放，對於糖尿病和肥胖治療更具優勢。透過專利研究，設計出新型 GPR40 完全激動劑，結合了高相容性的連接器與 CPL207280，經過優化後發現化合物 H1-2，展現出優異的降糖效果。 PubMed DOI

Discovery and Evaluation of DA-302168S as an Efficacious Oral Small-Molecule Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist.
DA-302168S 作為有效口服小分子 Glucagon-Like Peptide-1 受體促效劑的發現與評估 J Med Chem 2025-04-21

Compound 29（DA-302168S）是一種新型口服GLP-1受體促效劑，主要用來治療第二型糖尿病和肥胖症。前臨床研究顯示它效果好又安全，藥效能維持一天一次服用。目前已完成第一期臨床試驗，正進行第二期，有望成為未來的新選擇。 PubMed DOI

Design of potent and proteolytically stable double biaryl-stapled GLP-1R/GIPR peptide dual agonists.
高效且具蛋白酶穩定性的雙雙芳基環扣 GLP-1R/GIPR 雙重受體肽類激動劑之設計 Bioorg Med Chem 2025-05-01

研究團隊利用雙重雙芳基固定和α-甲基化技術，開發出更穩定的GLP-1R/GIPR雙重促效劑胜肽。這些新胜肽不易被分解，抗糖尿病效果甚至優於現有藥物，且有機會做成口服藥，為第二型糖尿病和肥胖治療帶來新希望。 PubMed DOI

Discovery and optimization of novel indolecarboxylic acid derivative as potent glucagon-like peptide‑1 receptor agonists.
新型 indolecarboxylic acid 衍生物作為高效 glucagon-like peptide-1 receptor 激動劑的發現與優化 Mol Divers 2025-05-14

研究團隊針對danuglipron分子進行修飾，開發出21種新衍生物，成功降低對hERG通道的抑制，同時保有GLP-1R活化效果。優化後的YK-11化合物，GLP-1R活化力強，且對hERG抑制性低，分子結構也與原本藥物相似。這成果為GLP-1R藥物開發帶來新契機。 PubMed DOI

Discovery of novel and selective GPR17 antagonists as pharmacological tools for developing new therapeutic strategies in diabetes and obesity.
新型且具選擇性的 GPR17 拮抗劑之發現：作為發展糖尿病與肥胖新療法的藥理工具 Eur J Med Chem 2025-06-03

**重點整理：** 研究人員透過高通量篩選，找到了兩種新的選擇性GPR17拮抗劑（化合物978和527）。這兩種化合物可以阻斷GPR17訊號傳導，且不會影響相關的受體，同時能促進腸道細胞分泌GLP-1。這顯示它們有潛力成為治療糖尿病和肥胖症的藥物候選者。 PubMed DOI

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