強效的胰高血糖素樣肽（incretin）受體激動劑如semaglutide和tirzepatide，徹底改變了2型糖尿病和肥胖的治療方式。這些藥物不僅能顯著降低糖化血紅蛋白，還能讓患者減重15-25%。臨床試驗顯示，它們還有助於降低心血管事件風險和早逝率。本文回顧了這些療法的演變，探討了GLP-1的生理學及其在肥胖中的作用，並強調了新興藥物開發的潛力，特別是口服配方的未來。 PubMed DOI

GLP-1 受體激動劑（GLP-1RAs）在肥胖管理上效果顯著，但圓形 RNA（circRNA）的角色仍不明。研究分析了接受 GLP-1RA 治療的肥胖小鼠的附睾脂肪組織，發現644種差異表達的 circRNA、186種 miRNA 和3474種 mRNA，這些分子參與脂質和脂肪酸代謝，特別是透過 PI3K-Akt 和 AMPK 信號通路。研究指出，GLP-1RA 治療可增強 AKT 和 AMPK 的磷酸化，降低 SREBP-1、ACC 和 FAS 水平，顯示其可能透過 circRNA 介導的 ceRNA 網絡促進減重。 PubMed DOI

這項研究探討小分子GLP-1受體激動劑（GLP1RAs）對進食行為的影響，使用人源化GLP1R小鼠模型。與傳統注射療法不同，這些小分子可口服且易於製造。研究發現，小分子GLP1RAs透過不同神經迴路影響內穩態和享樂性進食行為。 主要發現包括： 1. 小分子GLP1RAs激活下丘腦和後腦網絡，並影響中央杏仁核的神經元。 2. 中央杏仁核的GLP1受體神經元在抑制美味食物攝取中扮演關鍵角色。 3. 刺激這些神經元可減少享樂性進食，刪除GLP1受體則會減弱食慾抑制效果。 這項研究顯示小分子GLP1RAs在治療與多巴胺失調相關疾病的潛力。 PubMed DOI

近年來，胰高血糖素類似物成為增強胰島素分泌及促進2型糖尿病（T2D）患者減重的有效策略。HISHS-2001是一種新型分子，能同時結合GLP-1和GIP受體，促進胰島素分泌。研究顯示，HISHS-2001在提高胰島素水平、降低體重及HbA1c方面，效果與已批准的藥物tirzepatide相當，但所需劑量顯著較低。這使得HISHS-2001成為一種有前景的雙重受體激動劑，適合用於T2D治療。 PubMed DOI

這項研究針對2型糖尿病和肥胖症，探討同時針對GLP-1R和NPY2R的雙重激動劑。研究人員結合PYY_3-36和GLP-1，旨在有效管理血糖並促進減重，同時減少腸胃道副作用。結果顯示，牛蛙GLP-1類似物（bGLP-1）與PYY_3-36的組合副作用較少，成為開發雙重激動劑的首選。新型肽bGLP/PYY-19在減少嘔吐和體重方面表現優於現有療法，顯示出其作為糖調節治療的潛力。 PubMed DOI

這項研究比較了兩種GLP-1受體激動劑：acyl-ExD3（偏向β-arrestin）和acyl-ExF1（偏向G蛋白），對高脂血症小鼠的脂質代謝影響。結果顯示，acyl-ExF1能有效防止體重增加並降低血漿葡萄糖，但兩者對循環脂質水準影響不大。中央給藥後，兩者均顯著降低血漿三酸甘油脂和膽固醇，卻對葡萄糖無影響。acyl-ExD3在棕色脂肪組織中效果顯著，而acyl-ExF1在白色脂肪組織中表現更佳。總體而言，雖然兩者影響脂質代謝，但acyl-ExF1在葡萄糖穩態和體重管理上更為明顯。 PubMed DOI

研究發現，肥胖小鼠要靠GIPR和GLP-1R這兩個大腦受體同時存在，新的雙重作用藥物才能發揮最大減重效果。如果只阻斷大腦GIPR，GLP-1R促效劑的減重效果會更好，但GIPR缺失時這效果就沒了。這類藥物也會影響脂肪、肝臟基因表現，並活化大腦食慾區域，所以兩個受體都很重要。 PubMed DOI

在高脂飲食誘發肥胖的小鼠實驗中，能進入大腦的NLRP3抑制劑NT-0796搭配低劑量semaglutide（Wegovy），能加強減重效果，且停藥後較不易復胖。單用NT-0796也能減少肥胖相關發炎並幫助減重，顯示針對腦部發炎治療，有望提升GLP-1藥物的減重成效與持久性。 PubMed DOI

這項研究發現，選擇性活化 GLP-1R 和 GIPR 受體，不論是用兩種藥物還是雙重作用藥物（如 CT-859），都能更有效控制血糖、減少食慾並幫助減重。這表示未來用這類偏向性藥物，有機會成為治療糖尿病和肥胖的新選擇。 PubMed DOI

一項大型三期臨床試驗發現，口服GLP-1藥物orforglipron能有效幫助肥胖但無糖尿病的成人減重，72週內最高劑量平均減重達11.2%，且減重比例明顯優於安慰劑。orforglipron也有助於改善腰圍、血壓和膽固醇。常見副作用為輕中度腸胃不適，停藥率低。 PubMed DOI