A Brain Reward Circuit Inhibited By Next-Generation Weight Loss Drugs.
被新一代減重藥物抑制的腦獎勵迴路。 bioRxiv 2025-01-07

這項研究探討小分子GLP-1受體激動劑（GLP1RAs）對進食行為的影響，使用人源化GLP1R小鼠模型。與傳統注射療法不同，這些小分子可口服且易於製造。研究發現，小分子GLP1RAs透過不同神經迴路影響內穩態和享樂性進食行為。主要發現包括： 1. 小分子GLP1RAs激活下丘腦和後腦網絡，並影響中央杏仁核的神經元。 2. 中央杏仁核的GLP1受體神經元在抑制美味食物攝取中扮演關鍵角色。 3. 刺激這些神經元可減少享樂性進食，刪除GLP1受體則會減弱食慾抑制效果。這項研究顯示小分子GLP1RAs在治療與多巴胺失調相關疾病的潛力。 PubMed DOI

Discovery of Non-Peptide GLP-1 Positive Allosteric Modulators from Natural Products: Virtual Screening, Molecular Dynamics, ADMET Profiling, Repurposing, and Chemical Scaffolds Identification.
從天然產品中發現非肽類 GLP-1 正向變構調節劑：虛擬篩選、分子動力學、ADMET 輪廓、再利用及化學骨架識別。 Pharmaceutics 2025-01-08

本研究針對 GLP-1 受體進行虛擬篩選，從 695,133 種化合物中找出潛在的變構調節劑，最終篩選出 26,325 種化合物。結果顯示十個最佳候選化合物的 XP 分數介於 -9.6 到 -7.6，並發現 58 個額外的命中化合物，這些化合物包括多種抗糖尿病和抗肥胖的天然產品。研究強調了肽模擬物、內酰胺、香豆素和磺胺類的共同結構特徵，顯示出良好的生物利用度和毒性特徵。 PubMed DOI

Rational design of dual-agonist peptides targeting GLP-1 and NPY2 receptors for regulating glucose homeostasis and body weight with minimal nausea and emesis.
針對 GLP-1 和 NPY2 受體的雙激動劑肽的合理設計，以調節葡萄糖穩態和體重，並最小化噁心和嘔吐。 Eur J Med Chem 2025-02-01

這項研究針對2型糖尿病和肥胖症，探討同時針對GLP-1R和NPY2R的雙重激動劑。研究人員結合PYY3-36和GLP-1，旨在有效管理血糖並促進減重，同時減少腸胃道副作用。結果顯示，牛蛙GLP-1類似物（bGLP-1）與PYY3-36的組合副作用較少，成為開發雙重激動劑的首選。新型肽bGLP/PYY-19在減少嘔吐和體重方面表現優於現有療法，顯示出其作為糖調節治療的潛力。 PubMed DOI

Novel pharmacotherapies for weight loss: Understanding the role of incretins to enable weight loss and improved health outcomes.
減重的新型藥物治療：理解胰高血糖素樣肽在促進減重和改善健康結果中的角色。 Diabetes Obes Metab 2025-02-11

肥胖和第二型糖尿病（T2D）是常見的健康問題，對心血管和腎臟健康影響深遠。近期研究聚焦於脂肪組織在肥胖併發症中的角色。除了改變生活方式，類胰高血糖素肽-1受體激動劑（GLP-1-RAs）已成為治療肥胖和T2D的重要選擇，能改善代謝控制、促進減重，並降低心血管和腎臟事件風險。新近的雙重激動劑肽顯示出更佳的療效，並且其他新型藥物也在開發中，針對各種代謝疾病。本文將總結這些治療選擇的臨床效果及挑戰。 PubMed DOI

Variant screening of PYY3-36 leads to potent long-acting PYY analogs with superior Y2 receptor selectivity.
PYY3-36 變異篩選導致強效長效 PYY 類似物，具有優越的 Y2 受體選擇性。 Sci Transl Med 2025-03-26

肽YY (PYY3-36) 在糖尿病和肥胖研究中非常重要，因為它能調節食物攝取和血糖。雖然它對Y2受體有效，但半衰期短，對其他受體效果較弱。研究人員透過篩選PYY3-36的變體，找出影響Y2受體選擇性和穩定性的關鍵氨基酸，並結合脂肪二酸修飾，開發出長效類似物，能改善糖尿病小鼠的葡萄糖代謝。這些類似物與長效GLP-1受體激動劑搭配使用時，能更有效控制血糖並促進減重。目前有前景的類似物PYY1875已進入肥胖臨床試驗。 PubMed DOI

Exendin-4(1-32)K-Capric Acid, a Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist, Suppresses Food Intake via Arcuate Pro-Opiomelanocortin Neurons.
Exendin-4(1-32)K-Capric Acid，一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，通過弓狀核前腦啡肽神經元抑制食物攝取。 Endocrinol Metab (Seoul) 2025-04-14

這項研究探討了胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 受體激動劑Ex-4c如何抑制食慾，重點在下丘腦的前腦啡肽 (POMC) 神經元。研究發現Ex-4c能激活POMC神經元，減少食物攝取，這是透過刺激GLP-1受體，啟動蛋白激酶A (PKA) 信號通路，導致KATP通道關閉，使神經元去極化。結果顯示，弓狀核的POMC神經元及PKA機制在Ex-4c的食慾抑制中扮演重要角色。 PubMed DOI

DPP-IV and FAS inhibitory peptides: therapeutic alternative against diabesity.
DPP-IV 和 FAS 抑制肽：對抗糖尿病肥胖症的治療替代方案。 J Diabetes Metab Disord 2025-04-14

糖胖症是肥胖與糖尿病的共同問題，成為嚴重的健康危機。這篇文章探討了兩種關鍵酶：二肽基肽酶 IV（DPP-IV）和脂肪酸合成酶（FAS）之間的相互作用。雖然這兩種酶的功能已有研究，但在糖胖症的情境下，它們的具體機制仍不明朗。研究建議DPP-IV和FAS可能互相影響，促進糖胖症的發展。此外，來自植物和動物的生物活性肽在抑制這兩種酶方面顯示出潛力，可能成為新的治療策略。 PubMed DOI

The Chimeric Peptide (GEP44) Reduces Body Weight and Both Energy Intake and Energy Expenditure in Diet-Induced Obese Rats.
嵌合胜肽（GEP44）可降低飲食誘導性肥胖大鼠的體重、能量攝取與能量消耗 Int J Mol Sci 2025-04-17

GEP44 是針對 GLP-1R 和 NPY 受體的嵌合胜肽，在高脂飲食大鼠中能減輕體重，主要靠減少食物攝取和促進脂肪燃燒，而不是提升能量消耗。反而，GEP44 會降低能量消耗，可能因為減少了飲食引起的生熱作用，這也可能限制它的減重效果。 PubMed DOI

Molecular Design of Unimolecular Tetra-Receptor Agonists.
單分子四受體激動劑的分子設計 J Am Chem Soc 2025-06-03

研究團隊開發出首款能同時活化GLP-1R、GIPR、GcgR和Y2R四種關鍵代謝受體的胜肽藥物，這些受體結構差異大，但新藥在四者上都很有效。藥物還能進行化學修飾，提升效果。研究顯示，這些胜肽可促進有益訊號、減少副作用，為代謝疾病治療帶來新希望。 PubMed DOI

Hindbrain octadecaneuropeptide gliotransmission as a therapeutic target for energy balance control without nausea or emesis.
延腦 octadecaneuropeptide 神經膠質傳遞作為無噁心或嘔吐之能量平衡控制的治療標靶 Sci Transl Med 2025-07-23

法國團隊發現，後腦的神經膠細胞會產生ODN胜肽，能調節食慾和新陳代謝。調控ODN或用其衍生物TDN，能讓老鼠減重、血糖變好，且沒明顯副作用。若阻斷ODN，GLP-1藥物效果會變差。ODN訊號有望成為安全又新穎的肥胖治療標的。 PubMed DOI

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