Glycosylation Improves the Proteolytic Stability of Exenatide.
糖基化改善 Exenatide 的蛋白酶穩定性。 Bioconjug Chem 2023-06-22

2型糖尿病藥物exenatide可以透過改變結構或配方來增強穩定性，例如添加人類唾液醣寡糖。這種改良是透過固相肽合成和Omniligase-1進行的。研究指出，糖基化可提升exenatide的蛋白穩定性，不影響生物活性。 PubMed DOI

Selective polypeptide ligand binding to the extracellular surface of the transmembrane domains of the class B GPCRs GLP-1R and GCGR.
選擇性多肽配體結合到類B GPCR GLP-1R和GCGR的跨膜區域的細胞外表面。 iScience 2023-06-20

GLP-1R和GCGR的晶體結構和冷凍電子顯微鏡結構，展示了配體結合時細胞外區域的重要性。透過核磁共振研究，揭示了溶液中配體辨識的洞察。GLP-1與GLP-1R結合後在細胞外表面保留了配體選擇性。GLP-1R和GCGR對葡萄糖素和GLP-1的反應顯示，這些多肽的結合可能對醫學治療有影響。 PubMed DOI

6-Azaspiro[2.5]octanes as small molecule agonists of the human glucagon-like peptide-1 receptor.
6-Azaspiro[2.5]辛烷作為人類胰高血糖素樣肽-1受體的小分子激動劑。 Bioorg Med Chem Lett 2023-09-25

GLP-1 受體活化有多好處，像是刺激胰島素釋放、降低血糖、延緩消化、增進飽足感、減少進食，還能幫助減重。雖然目前主要是透過皮下注射來治療 2 型糖尿病和肥胖，但口服小分子 GLP-1 受體激動劑的研發可能提高患者依從性，並可與其他口服藥物一起使用。研究人員透過研究這些小分子的結構活性關係，已經找到一系列新的強效 GLP-1 激動劑，類似 danuglipron。他們使用低溫電子顯微鏡結構來了解這些優化化合物的結構活性關係。 PubMed DOI

Effects of Replacing a Central Glycine Residue in GLP-1 on Receptor Affinity and Signaling Profile.
GLP-1 中央甘氨酸取代對受體親和力和訊號特性的影響。 Chembiochem 2023-11-24

GLP-1受體激動劑治療糖尿病和肥胖。研究發現GLP-1結合受體時呈α螺旋，有個Gly22。改變Gly22不影響激動劑效果，顯示受體可接受螺旋變化，暗示受體-激動劑可能有多種結構。 PubMed DOI

Structure and Molecular Mechanism of Signaling for the Glucagon-like Peptide-1 Receptor Bound to Gs Protein and Exendin-P5 Biased Agonist.
胰高血糖素樣肽-1受體與Gs蛋白及Exendin-P5偏向性激動劑結合的結構和信號傳遞的分子機制。 J Am Chem Soc 2024-01-11

這項研究探討一種特定藥物，Exendin P5 (ExP5)，如何與GLP-1受體互動，以調節2型糖尿病和肥胖的血糖水平。研究人員利用計算建模和模擬，找出了ExP5啟動受體以增強與G蛋白信號傳遞的獨特機制。這些發現可能有助於開發更有效的糖尿病和肥胖治療方法。 PubMed DOI

The construction of long-acting exendin-4 analog and its hypoglycemic effect in diabetic mice.
糖尿病小鼠中長效exendin-4類似物的製備及其降血糖作用。 Protein Expr Purif 2023-10-11

Exendin-4是從蜥蜴毒液中提煉的GLP-1類似物，但因為半衰期短，影響了藥效。一種新融合蛋白（exendin-4-(G4S)3-sdAbHSA）成功延長了藥效，並在小鼠糖尿病模型中展現出潛力。這研究顯示了開發長效exendin-4類似物的新策略。 PubMed DOI

Exploring a novel long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agonist built on the albumin-binding domain and XTEN scaffolds.
探索一種建立在白蛋白結合區域和XTEN支架上的新型長效胰高血糖素樣肽-1受體激動劑。 Heliyon 2024-02-01

GLP-1在治療2型糖尿病和肥胖上有潛力，但半衰期短。研究結合ABD和XTEN序列創造新GLP-1受體激動劑，延長作用時間。GLP-ABD-XTEN144與人類白蛋白親和力更強，效果比GLP-ABD-XTEN288好。單次注射後可降低血糖和食慾長達48小時，GLP-ABD-XTEN144效果更佳。結果顯示，ABD和XTEN組合增強GLP-1藥物特性，有望成為治療2型糖尿病的藥物。 PubMed DOI

Prolonged Activation of the GLP-1 Receptor via Covalent Capture.
GLP-1 受體通過共價捕獲的延長活化。 ACS Chem Biol 2024-06-27

腸道激素GLP-1對身體代謝很有幫助，現在研究者正探討將其應用在治療不同疾病上。但因為它的作用時間短，臨床應用受限。他們開發了類似GLP-1的肽類物質，可以延長效果時間。一種叫C2K26DAC18_K34SulF的化合物顯示出潛力，可能成為開發有用臨床分子的方向。 PubMed DOI

Molecular dynamics-guided optimization of BGM0504 enhances dual-target agonism for combating diabetes and obesity.
分子動力學引導的 BGM0504 優化增強雙靶點激動劑以對抗糖尿病和肥胖。 Sci Rep 2024-07-19

雙重激活GLP-1R和GIPR是一種有潛力的2型糖尿病和肥胖治療方法，Tirzepatide在控制血糖和體重方面效果優於傳統GLP-1R激動劑。不過，因其酰基側鏈延長半衰期，部分激動活性受到質疑。研究人員透過分子動力學模擬，發現肽與受體之間的K20位置有關鍵鹽橋，並利用這些資訊重新定位酰基側鏈，優化後的肽激動活性比Tirzepatide高出兩到三倍，且在血漿中保持長半衰期，最終創造出BGM0504，實驗室和動物研究結果優於Tirzepatide。 PubMed DOI

The G Protein-First Mechanism for Activation of the Class B Glucagon-like Peptide 1 Receptor Coupled to N-Terminal Domain-Mediated Conformational Progression.
G 蛋白優先機制在 N 端結構域介導的構象進展中激活 Class B Glucagon-like Peptide 1 受體。 J Am Chem Soc 2024-09-12

最近，胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑如semaglutide和tirzepatide因獲得FDA批准治療2型糖尿病和肥胖而受到關注。雖然這些藥物有效，但副作用可能影響使用。研究者正致力於開發持續時間更長、可口服的GLP-1R藥物，並減少不良反應。新研究提出了一種以G蛋白為首的GLP-1R激活機制，顯示GLP-1R在激動劑結合前已處於預激活狀態，並為全激動劑和部分激動劑的作用提供了統一模型，為未來的藥物設計奠定基礎。 PubMed DOI

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