Selective polypeptide ligand binding to the extracellular surface of the transmembrane domains of the class B GPCRs GLP-1R and GCGR.
選擇性多肽配體結合到類B GPCR GLP-1R和GCGR的跨膜區域的細胞外表面。 iScience 2023-06-20

GLP-1R和GCGR的晶體結構和冷凍電子顯微鏡結構，展示了配體結合時細胞外區域的重要性。透過核磁共振研究，揭示了溶液中配體辨識的洞察。GLP-1與GLP-1R結合後在細胞外表面保留了配體選擇性。GLP-1R和GCGR對葡萄糖素和GLP-1的反應顯示，這些多肽的結合可能對醫學治療有影響。 PubMed DOI

Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist.
受保護的B類GPCR受限內源性激動劑的活化。 Nature 2023-09-26

B類G蛋白偶聯受體（GPCRs）像GLP1R和PTH1R是重要的藥物目標。雖然有注射用肽藥物，但口服小分子藥物仍在研發。研究顯示人類PTH1R與G蛋白和小分子激動劑PCO371的結構，結合方式獨特。PCO371是G蛋白偏好激動劑，不促進阿瑞斯汀信號。這發現有助於設計治療用PTH1R和其他B類GPCRs的小分子激動劑。 PubMed DOI

Structural analysis of the dual agonism at GLP-1R and GCGR.
GLP-1R和GCGR的雙重激動作用的結構分析。 Proc Natl Acad Sci U S A 2023-08-23

GLP-1R和GCGR受體對調節葡萄糖和能量代謝很重要。研究發現雙重激動劑比單一靶點治療更有效。冷凍電子顯微鏡研究揭示了受體結構和作用機制，關鍵殘基和肽段構象差異影響受體選擇性。雙重激動劑與ECL1區域互動對功效至關重要，脂質修飾也關鍵。這些發現可指導開發更好的治療方法。 PubMed DOI

Molecular basis of signal transduction mediated by the human GIPR splice variants.
人類GIPR剪接變異介導的訊號傳遞的分子基礎。 Proc Natl Acad Sci U S A 2023-11-06

GIPR受體在調節體內葡萄糖水平上扮演重要角色，可作為治療代謝性疾病的潛在目標。與其他相似受體不同，GIPR有多個末端剪接變體。研究發現GIPR-202和GIPR-209變體不會結合激素或啟動信號傳遞，反而干擾主要GIPR受體功能。這項研究揭示了變體結構變化，影響其結合激素能力，拓展我們對信號傳遞機制的理解。 PubMed DOI

Molecular features of the ligand-free GLP-1R, GCGR and GIPR in complex with Gs proteins.
GLP-1R、GCGR和GIPR在與Gs蛋白複合物中的無配體分子特徵。 Cell Discov 2024-02-15

B1類G蛋白偶聯受體（GPCRs）透過GLP-1、GCG和GIP等激素調控生理功能，像是葡萄糖平衡。GLP-1R、GCGR和GIPR與Gs蛋白的冷凍電子顯微鏡結構揭示了G蛋白如何獨立啟動受體，影響受體構象。這些無配體的複合物顯示Gs蛋白打開細胞內結合腔，並以不同方式穩定受體。這說明了一種機制，即G蛋白調控細胞內區域，導致構象轉變，即使沒有配體，也可能促進肽的結合。 PubMed DOI

Cryo-electron microscopy for GPCR research and drug discovery in endocrinology and metabolism.
內分泌學和新陳代謝學中 GPCR 研究與藥物發現的冷凍電子顯微鏡技術。 Nat Rev Endocrinol 2024-05-16

G蛋白偶聯受體（GPCRs）在內分泌和新陳代謝中扮演重要角色。冷凍電子顯微鏡（Cryo-EM）在研究GPCRs結構方面有很大進展，已解析超過650個結構，比X射線晶體學更多。未來5-7年或完成90%人類GPCR結構。本文討論了GPCR的結構特徵、配體識別、受體活化、G蛋白偶聯、阻滯蛋白招募和GPCR激酶的調節，以及異構結合位點和信號傳導途徑。透過糖蛋白激素受體和類胰高血糖素1受體，展示Cryo-EM對GPCR在內分泌、新陳代謝、疾病和藥物研究的影響。 PubMed DOI

Lipid regulation of the glucagon receptor family.
葡萄糖素受體家族的脂質調控。 J Endocrinol 2024-05-22

葡萄糖素受體家族是重要的G蛋白偶聯受體，控制胰臟、大腦和肝臟功能，影響新陳代謝。脂質成分如膽固醇、鞘脂質與受體互動，可能影響功能。脂質修飾可影響受體結合和信號傳遞。雖然膽固醇對其他GPCR已研究深入，對葡萄糖素受體家族影響仍在研究中。摘要探討膽固醇對受體信號傳遞和轉運的影響，以及脂質如何影響激動劑。強調研究脂質-受體互動方法的重要性，有助於更深入了解這些與新陳代謝相關的受體。 PubMed DOI

Class B1 GPCRs: Insights into Multi-Receptor Pharmacology for the Treatment of Metabolic Disease.
B1類G蛋白偶聯受體：治療代謝性疾病的多受體藥理學洞見。 Am J Physiol Endocrinol Metab 2024-07-10

G蛋白偶聯受體（GPCR）的B1亞家族有15個成員，在生理上扮演重要角色。這些受體結合肽配體，並有獨特的激活機制。研究這機制已帶來治療2型糖尿病和肥胖等疾病的新方法，尤其是針對GLP-1受體的藥物成功。新的多功能激動劑如tirzepatide開發中，針對多個受體。本文回顧B1 GPCR家族，著重GLP-1、GIP和葡萄糖素受體的信號傳遞和結構特徵，討論它們在代謝中的重要性和多藥理配體的優勢，提供支持新藥開發的高解析度結構分析。 PubMed DOI

Isoquinoline small molecule ligands are agonists and probe-dependent allosteric modulators of the glucagon subfamily of GPCRs.
Isoquinoline 小分子配體是胰高血糖素亞家族 GPCR 的激動劑和探針依賴性變構調節劑。 Biochem Pharmacol 2024-08-15

B1類G蛋白偶聯受體（GPCRs）是重要的治療目標，但開發非肽類藥物面臨挑戰。最近的研究發現，以異喹啉為基礎的衍生物LSN3451217和LSN3556672對胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和葡萄糖依賴性胰島素促進肽受體（GIPR）有影響。LSN3556672對多個受體表現激動劑作用，而LSN3451217則對GLP-1R選擇性較高。這些化合物對cAMP信號傳導的影響顯示出不同的變構調節作用，為未來的藥物發現提供了新方向。 PubMed DOI

The G Protein-First Mechanism for Activation of the Class B Glucagon-like Peptide 1 Receptor Coupled to N-Terminal Domain-Mediated Conformational Progression.
G 蛋白優先機制在 N 端結構域介導的構象進展中激活 Class B Glucagon-like Peptide 1 受體。 J Am Chem Soc 2024-09-12

最近，胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑如semaglutide和tirzepatide因獲得FDA批准治療2型糖尿病和肥胖而受到關注。雖然這些藥物有效，但副作用可能影響使用。研究者正致力於開發持續時間更長、可口服的GLP-1R藥物，並減少不良反應。新研究提出了一種以G蛋白為首的GLP-1R激活機制，顯示GLP-1R在激動劑結合前已處於預激活狀態，並為全激動劑和部分激動劑的作用提供了統一模型，為未來的藥物設計奠定基礎。 PubMed DOI

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