Selective polypeptide ligand binding to the extracellular surface of the transmembrane domains of the class B GPCRs GLP-1R and GCGR.
選擇性多肽配體結合到類B GPCR GLP-1R和GCGR的跨膜區域的細胞外表面。 iScience 2023-06-20

GLP-1R和GCGR的晶體結構和冷凍電子顯微鏡結構，展示了配體結合時細胞外區域的重要性。透過核磁共振研究，揭示了溶液中配體辨識的洞察。GLP-1與GLP-1R結合後在細胞外表面保留了配體選擇性。GLP-1R和GCGR對葡萄糖素和GLP-1的反應顯示，這些多肽的結合可能對醫學治療有影響。 PubMed DOI

Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist.
受保護的B類GPCR受限內源性激動劑的活化。 Nature 2023-09-26

B類G蛋白偶聯受體（GPCRs）像GLP1R和PTH1R是重要的藥物目標。雖然有注射用肽藥物，但口服小分子藥物仍在研發。研究顯示人類PTH1R與G蛋白和小分子激動劑PCO371的結構，結合方式獨特。PCO371是G蛋白偏好激動劑，不促進阿瑞斯汀信號。這發現有助於設計治療用PTH1R和其他B類GPCRs的小分子激動劑。 PubMed DOI

Structural analysis of the dual agonism at GLP-1R and GCGR.
GLP-1R和GCGR的雙重激動作用的結構分析。 Proc Natl Acad Sci U S A 2023-08-23

GLP-1R和GCGR受體對調節葡萄糖和能量代謝很重要。研究發現雙重激動劑比單一靶點治療更有效。冷凍電子顯微鏡研究揭示了受體結構和作用機制，關鍵殘基和肽段構象差異影響受體選擇性。雙重激動劑與ECL1區域互動對功效至關重要，脂質修飾也關鍵。這些發現可指導開發更好的治療方法。 PubMed DOI

6-Azaspiro[2.5]octanes as small molecule agonists of the human glucagon-like peptide-1 receptor.
6-Azaspiro[2.5]辛烷作為人類胰高血糖素樣肽-1受體的小分子激動劑。 Bioorg Med Chem Lett 2023-09-25

GLP-1 受體活化有多好處，像是刺激胰島素釋放、降低血糖、延緩消化、增進飽足感、減少進食，還能幫助減重。雖然目前主要是透過皮下注射來治療 2 型糖尿病和肥胖，但口服小分子 GLP-1 受體激動劑的研發可能提高患者依從性，並可與其他口服藥物一起使用。研究人員透過研究這些小分子的結構活性關係，已經找到一系列新的強效 GLP-1 激動劑，類似 danuglipron。他們使用低溫電子顯微鏡結構來了解這些優化化合物的結構活性關係。 PubMed DOI

Molecular features of the ligand-free GLP-1R, GCGR and GIPR in complex with Gs proteins.
GLP-1R、GCGR和GIPR在與Gs蛋白複合物中的無配體分子特徵。 Cell Discov 2024-02-15

B1類G蛋白偶聯受體（GPCRs）透過GLP-1、GCG和GIP等激素調控生理功能，像是葡萄糖平衡。GLP-1R、GCGR和GIPR與Gs蛋白的冷凍電子顯微鏡結構揭示了G蛋白如何獨立啟動受體，影響受體構象。這些無配體的複合物顯示Gs蛋白打開細胞內結合腔，並以不同方式穩定受體。這說明了一種機制，即G蛋白調控細胞內區域，導致構象轉變，即使沒有配體，也可能促進肽的結合。 PubMed DOI

Binding sites and design strategies for small molecule GLP-1R agonists.
小分子 GLP-1R 激動劑的結合位點和設計策略。 Eur J Med Chem 2024-07-03

GLP-1 受體對調節血糖和飲食控制至關重要，成為治療肥胖和糖尿病的目標。GLP-1 受體激動劑已成功開發，並有小分子版本。目前小分子在臨床研究中，也在研究 GLP-1 受體的正向變構調節劑。本文探討受體結構、功能、小分子發展和優化，包括電腦模擬研究結構活性關係，以指導新型小分子 GLP-1 受體激動劑的設計。 PubMed DOI

Class B1 GPCRs: Insights into Multi-Receptor Pharmacology for the Treatment of Metabolic Disease.
B1類G蛋白偶聯受體：治療代謝性疾病的多受體藥理學洞見。 Am J Physiol Endocrinol Metab 2024-07-10

G蛋白偶聯受體（GPCR）的B1亞家族有15個成員，在生理上扮演重要角色。這些受體結合肽配體，並有獨特的激活機制。研究這機制已帶來治療2型糖尿病和肥胖等疾病的新方法，尤其是針對GLP-1受體的藥物成功。新的多功能激動劑如tirzepatide開發中，針對多個受體。本文回顧B1 GPCR家族，著重GLP-1、GIP和葡萄糖素受體的信號傳遞和結構特徵，討論它們在代謝中的重要性和多藥理配體的優勢，提供支持新藥開發的高解析度結構分析。 PubMed DOI

Synthesis and biological studies of 2-aminothiophene derivatives as positive allosteric modulators of glucagon-like peptide 1 receptor.
2-氨基噻吩衍生物作為胰高血糖素樣肽1受體的正變構調節劑的合成與生物研究。 Bioorg Med Chem 2024-08-08

我們的研究目標是開發針對胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）的小分子正向變構調節劑，以治療2型糖尿病、肥胖和心臟疾病。我們發現一種基於2-氨基噻吩結構的先導化合物，經過合成超過四十種類似物後，找到一種特定化合物2-氨基噻吩-3-芳基酮，能顯著增強胰島素分泌。在小鼠實驗中，這種化合物能有效降低血漿葡萄糖水平，並與sitagliptin聯用時效果更佳，顯示出其在藥物開發中的潛力。 PubMed DOI

Insights into the structure and activation mechanism of some class B1 GPCR family members.
某些 B1 類 GPCR 家族成員的結構與活化機制的洞察。 Mol Biol Rep 2024-09-06

人類的B1類G蛋白偶聯受體（GPCR）家族有15個基因，負責多肽荷爾蒙受體，對細胞外信號的傳遞至關重要。像是葡萄糖依賴性胰島素促進多肽受體（GIPR）和胰高血糖素受體（GCGR）等，對糖尿病的研究特別重要。最近的結構生物學技術進展，如X射線晶體學和冷凍電子顯微鏡，讓我們更了解這些受體的活化機制。這篇綜述探討了B1類GPCR的結構特徵及其活化過程中的構象變化，並提到分子動力學模擬在未來配體設計中的潛力。 PubMed DOI

The G Protein-First Mechanism for Activation of the Class B Glucagon-like Peptide 1 Receptor Coupled to N-Terminal Domain-Mediated Conformational Progression.
G 蛋白優先機制在 N 端結構域介導的構象進展中激活 Class B Glucagon-like Peptide 1 受體。 J Am Chem Soc 2024-09-12

最近，胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑如semaglutide和tirzepatide因獲得FDA批准治療2型糖尿病和肥胖而受到關注。雖然這些藥物有效，但副作用可能影響使用。研究者正致力於開發持續時間更長、可口服的GLP-1R藥物，並減少不良反應。新研究提出了一種以G蛋白為首的GLP-1R激活機制，顯示GLP-1R在激動劑結合前已處於預激活狀態，並為全激動劑和部分激動劑的作用提供了統一模型，為未來的藥物設計奠定基礎。 PubMed DOI

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